Neologizmi, odnosno nove reči, ili nova značenja već postojećih reči nekog jezika, predstavljaju jedan od najvećih izazova za prevodioce. S obzirom na to da je potrebno da prođe određeno vreme kako bi se novonastale reči ustalile u jeziku i postale prihvaćene od strane njegovih govornika, jasno je da prevodilac, bar neko vreme, neće moći da ih pronađe u rečniku.
Neologizmi se možda najčešće sreću u književnosti, humorističkim serijama i filmovima, gde predstavljaju, pre svega, produkt autorove kreativnosti. Srpski jezik itekako omogućava ovakav vid jezičkog izražaja, pa se tako u delima Laze Kostića, na primer, mogu sresti neologizmi za jednokratnu upotrebu poput reči neodvaj („zagrljaj iz kog osoba ne želi da izađe“) ili sevotina („munja“). Engleski jezik takođe obiluje ovakvim neologizmima, koji ponekad sa malog ekrana uđu u jezik, kao što je slučaj sa rečju omnishambles („situacija, pre svega u politici, koja nastaje kao posledica lošeg rukovođenja, niza propusta i grešaka“) iz satirične britanske serije The Thick of It, koju je 2012. Oksfordski rečnik izabrao za reč godine.
Postoji više načina da se nova reč prevede – pronalaženjem ekvivalentne reči ili reči sa dovoljno bliskim značenjem u ciljnom jeziku, transkripcijom ili transliteracijom (ostavljanjem reči u originalnom obliku, sa ili bez prilagođavanja izgovoru ciljnog jezika), kalkiranjem (doslovnim prevođenjem elemenata reči) ili opisnim prevođenjem. Međutim, da bi se neologizam uspešno preveo, prevodilac ga, pre svega, mora razumeti, a da bi ga razumeo, treba da obrati pažnju na kontekst u kom se nova reč javlja. Za neologizme je takođe karakteristično da uglavnom nastaju od već postojećih reči i morfema, pa tako i morfološka analiza može biti od pomoći pri njihovom razumevanju, a samim tim i prevođenju.
Opšte pravilo je da neologizme u književnim tekstovima, filmovima, serijama i drugim kontekstima u kojima jezička kreativnost ima značajnu funkciju treba prevesti, dok u drugim, stručnim kontekstima u kojima je nova reč stručnjacima poznata samo na izvornom jeziku, neologizme treba ostaviti u originalu ili transkribovati. Izuzetak od ovog pravila čine slučajevi u kojima je prevodilac dovoljno stručan u određenoj oblasti da izvorni termin prevede, i tako sačini novi termin u ciljnom jeziku, i to koristeći morfeme grčkog, latinskog i domaćeg porekla, koje su ustaljenje i razumljive ciljnoj publici.
Ponekad je prevođenje neologizama dosta jednostavno, odnosno onda kada u ciljnom jeziku postoje reči sličnog oblika, pa je tako, na primer, američka serija Californication (od „California“ i „fornication“), čiji naziv oslikava i samu radnju, vrlo jednostavno prevedena kao Kalifornikacija (od „Kalifornija“ i „fornikacija“, odnosno „bludničenje“). Međutim, da ova reč ne postoji u ciljnom jeziku, složenica bi morala biti prevedena na drugačiji način, na primer Blud u Kaliforniji, kao što je slučaj i sa prethodno pomenutom složenicom omnishambles (od latinskog prefiksa „omni-“ i engleske reči „shambles“) koja je na srpski prevedena kao opšte rasulo. Međutim, neretko se dešava da prevodioci značenje nekog neologizma ne prevedu, čime rizikuju da naruše stil autora, ali i uskrate čitaocu koji ne poznaje izvorni jezik razumevanje određenog izraza. Tako je, na primer, u zvaničnom prevodu Generacije iks autora Daglasa Koplanda njegova jezička kreacija McDead (sintetična, isprogramirana kultura) prevedena kao mekmrtvilo, što se može smatrati donekle opravdanim jer je lanac restorana McDonalds, koji je autoru poslužio kao model, poznat čitaocima. Međutim, u istom romanu javlja se i složenica McJob (loše plaćen posao koji ne zahteva školovanje ni iskustvo), a koju je prevodilac prosto transliterirao kao mekdžob, umesto da upotrebi istu strategiju kao u prethodnom primeru.
Konačno, pri prevođenju neologizama takođe treba proveriti da li postoji raniji prevod, kao i da li će nova reč biti korisna za ciljnu publiku, odnosno da li im može biti interesantna, da li bi se mogla ustaliti u jeziku, da li bi njenim neprevođenjem bio narušen stil autora, itd.